天然子刊100多种醛直接氘代华东理工与苏大助力工业生产

2019-12-02 12:59:21 分享 3参与

▎学术经纬/报道

氘(D)是氢(H)的其中一种同位素,俗称“重氢”,原子核由一个质子和一个中子构成,相对原子质量是H原子的2倍。C-D键的零点振动能低于C-H键,因而在相同条件下C-D键更加稳定。一级动力学同位素效应研究表明,室温下动力学同位素效应(KIE(kH/kD))约为6.5,37 ℃条件下为9。基于这些特性,人们可将药物分子中的部分H取代为D,在保持药物基本药理活性的同时,改变其代谢速率及途径,从而影响药物分子的药代动力学特性。

氘代药物的研究则可追溯至上世纪,加拿大与美国的联合研究团队发现,戊巴比妥处理的动物模型接受α-H进行D取代的酪胺及色胺给药后,血压与瞬膜正常收缩受到明显的影响,首次通过KIE对氘标记化合物的药理学进行了深入探讨。2017年4月,Teva制药工业公司收购的药物SD-809(austedo)获得美国FDA的批准上市,成为FDA批准的首例氘代药物。Austedo具有丁苯那嗪骨架结构,9、10位的两组甲氧基中所有的H被D取代,可用于治疗亨廷顿舞蹈症等精神疾病。相比丁苯那嗪母体,氘代丁苯那嗪具有更长的半衰期,药代动力学特征得到明显的改善,由此开启了氘代药物在临床医学中应用的先河。

Austedo的分子结构(图片来自:参考资料[1])

为此,人们也在寻求简洁高效的手段在不同结构的分子中引入D。最近,华东理工大学的王卫教授、陈晓蓓教授苏州大学的张士磊教授课题组合作,以氮杂环卡宾(NHC)作为催化剂,重水(D2O)作为氘来源,实现了100多种醛类化合物醛基C-H键的直接氢-氘交换,反应拥有非常良好的选择性和氘掺入效率。相关工作发表在Nature旗下子刊Nature Catalysis上。

图片来自:参考资料[2]

是一类十分常见的官能团,可借助特定的化学转化得到多种其他的结构单元。因此,氘代的醛可作为理想的氘代合成砌块,进一步用于构建更为复杂的分子结构。以往合成氘代的醛大多采用迂回的策略,如从相应的酯出发,使用氘代的还原试剂LiAlD4将其先还原为醇,再通过合适的氧化剂氧化为醛,或以酰胺作为原料,借助氘代的金属氢化物Cp2ZrDCl将其转化为醛。这两种方法均可有效地合成各种氘代的脂肪醛及芳香醛,但LiAlD4与Cp2ZrDCl作为氘代试剂成本较高,实验室内小量合成尚可,用于大规模制备显得不切实际,并且相当一部分官能团对LiAlD4较为敏感,由此限制了底物的适用范围。相比之下,D2O廉价易得,直接使用D2O作为氘代试剂可谓上策。

使用氘代还原试剂制备氘代醛(图片来自:参考资料[2])

近年来,人们也发展了一些方法,以D2O作为氘来源,通过过渡金属催化或光氧化还原催化过程实现了碘代芳香烃、芳香羧酸及苄基卤化物的氘代甲酰化,还可以从相应的醛出发,通过Ru催化的氢-氘交换(HDE)直接合成氘代醛。但以上方法通常会伴随着芳香环C-H键氘代的副产物生成,并且仅适用于制备氘代芳香醛。对于醛直接合成氘代醛的情况,氘掺入的效率也不够理想(14-84%),氘掺入水平通常需达到95%以上方能满足实际应用需求。

以往使用D2O作为氘来源制备氘代醛的方法(图片来自:参考资料[2])

NHC与醛作用会形成Breslow中间体,这一过程是已知的,可用于活化醛中甲酰基的惰性C-H键。Breslow中间体具有一定的亲核性,可进一步与醛及其他亲电底物反应,以往在安息香缩合(Benzoin Condensation)等多种转化中均涉及这一过程。作者设想了这样一种反应途径,NHC作为催化剂与醛在D2O中发生反应,可逆地形成氘代的Breslow中间体3,假使D2O作为亲电试剂进一步与3发生反应便可得到目标氘代醛产物。

NHC催化醛基C-H键直接氢-氘交换的设计思路(图片来自:参考资料[2])

这种方法从理论上讲是可行的,但反应过程中同样伴随着其他竞争副反应,其中便包括两分子醛发生安息香缩合。对于吸电子基团修饰的底物,这种副反应会更加明显。此外,脂肪醛类底物存在多个可能的反应位点,会使反应体系更加复杂。在保证氘掺入水平的前提下,如何规避副反应途径,高效地获得目标产物成为需要思考的问题。

根据以往的经验,空间位阻较大的NHC与醛形成Breslow中间体后不易进一步与醛发生反应,也便意味着,使用这类NHC可以抑制安息香缩合。于是,他们首先以2-萘甲醛作为模板底物,考察了不同NHC催化剂参与反应的情况,与此同时还探究了催化剂负载量、所使用的碱及溶剂等反应参数对产物形成的影响。最终他们发现,使用空间位阻较大的NHC前体N,N’-二均三甲苯基咪唑鎓溴化物5m或N,N’-2,6-双(二异丙基苯基)咪唑鎓溴化物5o作为预催化剂,K2CO3、NaHCO3或KOAc等无机盐作为碱,有机溶剂甲苯或CH2Cl2与D2O以体积比1:4形成混合溶剂,加热至40-60 ℃可以理想的收率与氘掺入水平得到氢-氘交换的产物。在这类反应条件下,安息香缩合过程能够获得最大程度的抑制。

该方法能轻松实现一系列不同结构芳香醛、烯基醛及脂肪醛类化合物的高效氢-氘交换,部分底物需根据详细情况对催化剂及其负载量、溶剂及反应温度进行适当的调整。相比于贫电子的芳香醛,富电子的芳香醛安息香缩合的反应途径得到大幅度抑制,因而反应效率更高。烯醛、脂肪醛等包含多个可能反应位点的底物参与反应时也能够保证良好的区域选择性。反应不仅可用于简单结构的醛类底物,对于复杂生物活性分子(如3-甲酰利福霉素(3-formyl rifamycin)、麦迪霉素(midecamycin)等)中醛基C-H键的氢-氘交换同样适用。

芳香醛类底物适用范围的考察(图片来自:参考资料[2])

烯基醛及脂肪醛类底物适用范围的考察(图片来自:参考资料[2])

作者还尝试了克量级扩大规模的合成,产物的收率及氘掺入水平不会受到明显的影响。将反应后回收的D2O再次用于氘代反应,反应的效果也没有明显的差异。醛基C-H键的氘代过程是可逆的,这样便能够保证一次反应的氘掺入水平不能满足要求,还可再次进行同样的操作,直至达到标准。

合成应用(图片来自:参考资料[2])

总之,华东理工大学与苏州大学的研究团队发展了一种实用的醛基C-H键直接氘代的方法。该反应可以在空气中进行,无需使用过渡金属催化剂。氮杂环卡宾催化剂可从廉价易得的原料出发,通过2-3步简短的合成路线大量制备。D2O也是氘代试剂中最廉价的试剂。这种方法有望在工业生产中得到广泛的应用。

题图来源:Pixabay

参考资料

[1] FDA approves first deuterated drug. Retrieved Dec. 1, 2019, from https://cen.acs.org/articles/95/i15/FDA-approves-first-deuterated-drug.html

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