原标题：【小东西】ACMG评级攻略
2015年，美国权威机构——美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）编写和发布了《ACMG遗传变异分类规范与攻略》。该攻略将变异位点的致病、良性依据列为详细的28条评判规范。首先将依据按类型分类（如人群数据、核算猜测数据、功用数据等），并将依据的支撑度分为几类（支撑，中等，强，十分强以及独立）；然后运用“规范组合”的办法来评价致病性。不同组合将发作五个类别的致病性分类：致病，或许致病，临床含义不明，或许良性，良性。该攻略是多学科专家依据许多临床事例和丰厚经历树立的，首要用途在于大体思路辅导，详细事例还需详细剖析,新的依据呈现时，其评级可上下调整。
HGVS命名为规范命名，临床陈述应该包含参阅序列以保证该变异在DNA水平上的清晰命名，并供给编码和蛋白质命名法来帮忙功用注释(如“g”为基因组序列，“c”为编码DNA序列，“p”为蛋白质，“m”为线粒体)。编码命名应该运用翻译开始密码子ATG中的“A”作为方位编号1来描绘。基因组坐标应依据规范基因组版别(如hg19)或掩盖整个基因(包含5'和3'非翻译区以及启动子)的基因组参阅序列来界定。当描绘编码变异时，应该在陈述中运用和供给每个基因的一个参阅转录本。该转录本应该是最长的已知转录本或许是最具临床相关性的转录本。
ACMG支撑HGVS命名规矩之外的三种特别破例:
►除了当今HGVS引荐的“*”和“Ter”，“X”依然被以为用于陈述无义变异;
►主张依据指定变异挑选的参阅转录本对外显子进行编号;
►一般因为临床解说直接评价致病性，所以引荐运用术语“致病性”而不是“影响功用”。
基因组数据库录入不断被发现的变异，当咱们需求对某一变异分类并陈述，可在已有的数据库中找到有价值百科的信息。人群数据库适用于获取某变异在大规模人群中发作频率的相关信息。需求留意的是，人群数据库中的信息不只来历于健康个别，也包含致病性的变异。别的，人群数据库并不包含变异的功用效应及或许相关的表型等相关信息。疾病数据库首要包含病患中发现的变异以及对其致病性的评价。当运用数据库时，临床实验室应做到:
►承认数据库的更新频率，承认数据库录入相关数据时是否进行了校勘，以及选用什么办法进行数据校勘;
►承认选用HGVS命名系统，并承认描绘变异的基因组版别和转录本参阅序列;
►承认数据剖析准确度的验证程度(如变异是源自于低掩盖的新一代测序，仍是经过了Sanger测序验证)，并剖析用于评价数据准确度的各种方针，要取得这些信息或许需求阅览相关的文献;
►承认录入方针的来历及其仅有性。
ACMG致病（Pathogenic）/良性（Benign）依据概要阐明
图：致病（Pathogenic）
图：良性（Benign）
- PVS1——极强致病性变异
某些特定类型的变异(如无义骤变、移码骤变、经典剪接位点±1或2点骤变、开始密码子变异、单个或多个外显子缺失)被以为因无转录产品或由无义骤变引起的转录子降解，导致基因产品彻底缺失而损坏基因功用。
当将这类变异归类为致病性时，需留意:
►当将该类变异归类为致病性时，需承认无功用变异(null variants)是已知的致病机理，且与该疾病的遗传办法相共同;
►当文献中将3′远端下流截短变异注释成致病骤变时，要特别当心。特别是当所猜测的停止密码子呈现在终究一个外显子，或许呈现在倒数第二个外显子的终究50个碱基对时，这种无义骤变介导的转录降解或许不会发作，这个蛋白很或许会表达。据此所猜测的截短蛋白的长度也是致病性评价的要素，但这些变异未经功用剖析是无法进行断定的;
►就剪接位点变异而言，因外显子剪切位点的供体、受体位点改动或发作了新的剪切位点，然后或许导致外显子丢掉、缩短，也或许会使内含子序列变成外显子部分。虽然剪切位点变异或许被猜测为无功用变异，可是该变异类型形成的影响需求经过RNA或蛋白质功用剖析承认。还有必要考虑可读框内缺失/刺进的或许性，其长度改动较小(PM4)，能够保存蛋白质的要害结构域，因此导致细微或中性效应，或功用取得效应;
►基因会有不同的转录本，哪一种转录本与生物学功用相关，在哪些安排会表达哪些转录本，这些都是需求进行要点考虑的。假如一个截短变异只限于一个或并非一切转录本，则有必要慎重考虑到或许存在其他同功型蛋白质，防止过度解说;
►假如发现一个无功用变异坐落某个外显子上，而该外显子从前无致病变异报导，那么该外显子或许被挑选性剪切了，此刻需求慎重考虑该变异的致病性。当猜测的截短变异是偶尔发现时(与检测指征无关)则应特别当心，在这种状况下该位点致病的或许性十分低。
2. PS1——骤变为同一氨基酸
大都状况下，特别是当致病机制是蛋白质功用发作改动时，如已承认某一错义变异是致病变异，应考虑到与其坐落同一变异位点的不同办法的碱基改动也或许发作相同的错义骤变成果——氨基酸改动相同(如c.34G>C(p.Val12Leu)和c.34G>T(p.Val12Leu))，那么，这些变异也应是致病骤变。此外，还应考虑到，变异或许不是经过改动氨基酸的水平，而是经过改动DNA的序列来发挥作用，例如，损坏剪接位点(可经过软件剖析承认)，在这种状况下，上述的假定是不成立的。
3. PS2、PM6——新发变异
当咱们将一个新发变异（爸爸妈妈样本检测成果阴性）归类为强的致病依据时，需求满意以下条件:
►身份查验标明患者的爸爸妈妈是其生物学爸爸妈妈。留意假如爸爸妈妈的身份是假定的而没有被证明，则断定为PM6;
►患者的宗族史契合新发变异特征。例如，显性遗传病患者的爸爸妈妈均未患病。在存在生殖细胞嵌合现象时也或许有1个以上同胞患病;
►患者的表型与变异基因反常引起的表型相吻合。
4. PS3、BS3——功用研讨
功用实验研讨是一种研讨变异致病性的十分强壮的东西，可是并非一切的功用研讨都能有用地猜测基因或蛋白的功用。例如，一些酶学实验运用老练完善的办法能够用来评价错义变异在代谢途径中对酶活性的影响(如α-半乳糖苷酶功用实验); 而另一方面，某些功用实验在评价变异对蛋白质功用的影响时缺少共同性。评价一个功用检测办法是否有用时，有必要考虑该功用实验多大程度上反映了其发挥功用的生物环境。例如，与体外表达蛋白比较，直接在患者或动物模型的活检安排中进行酶的功用实验更有说服力。相同，能够反映蛋白质悉数生物学功用(如酶分化底物功用)的实验则比仅反映一部分功用(如一种有顺便结合才能的蛋白水解ATP的功用)的实验依据性更强。
应要点考虑功用实验的有用性、重复性和稳定性，这些参数用来评价功用实验的剖析功用以及断定样本确诊信息的完整性，该完整性简单受标本收集的办法及时刻、存储及运送的影响。CLIA(临床实验室改善修正案)认证明验室树立的检测办法或商品化试剂盒可削减这些要素对实验的影响。评价变异在剪接位点、编码序列、非翻译区以及更深的内含子区域的影响时，对变异在信使RNA水平(如信使RNA的稳定性、加工或翻译)进行评价，能够供给丰厚的信息。相关的技能办法包含对RNA和/或互补DNA衍生物进行直接剖析，以及体外细小基因剪接剖析。
5. PS4、PM2、BA1、BS1、BS2——变异频率及对照人群的运用
经过查找公共人群数据库，并运用已宣布文献中相同种族的对照数据进行基因变异频率剖析，经过剖析变异基因在对照人群或一般人群中的带着频率，有助于评价该变异的潜在致病性。一般状况下：
►某一等位基因在对照人群的频率大于疾病预期人群时，能够为是稀有孟德尔疾病良性变异的强依据(BS1);
►假如频率超越5%时，则能够为是良性变异的独立依据(BA1);
►假如疾病发作在前期，且变异在健康成人中以隐性(纯合子)、显性(杂合子)或X-连锁(半合子)的状况存在，那么这便是良性变异的强依据(BS2);
►假如数据库中未能检出变异的存在，应该承认树立该数据库选用的测序读长深度是否足以检测出该位点上的变异。假如在一个大样本的一般人群或行列数据的对照人群(>1000人)中变异不存在(或隐性遗传的骤变频率是低频)，并且带着此变异的患者与对照人群为同一种族，那么能够以为该变异是致病性的中等依据(PM2)。
许多良性变异是“个别化的”(即个人或家系独有的)，因此即便在相同种族的人群中缺少也不能作为致病性的足够甚至强的依据。
当孟德尔遗传病表型显着、频率差异大且是前期发病时，运用经过“病例－对照”人群研讨取得的变异数据库进行变异剖析是最有用的。
临床实验室检测的患者或许包含“扫除”某一疾病的个别，因此他们或许不能作为表型显着的病例; 当运用一般人群作为对照集体时，具有亚临床疾病的个别总是或许存在的。在这两种状况下，以为检测出的变异致病性依据不充沛。变异频率有计算学显着差异能够假定为致病性的支撑依据。与此相反，关于计算差异不显着，特别是极为稀有变异和不显着的表型，应慎重解说。
6. PM1——热门骤变和/或要害的、得到承认的功用域
某些蛋白结构域对蛋白质的功用起到了要害作用，假如在这些结构域上发现的一切错义骤变均已被证明为致病骤变，且这些结构域中必定没有已知的良性骤变，那么这就能作为致病的中等依据。此外，基因中某些功用没有承认的区域已被证明存在许多骤变热门，若骤变发作在基因骤变热门上，且一个或多个附近残基中存在较高频率的已知致病骤变，那么这也能作为致病的中等依据。
7. PM3、BP2——顺式、反式检测
检测双亲样本以承认变异在基因上以顺式(in cis)(坐落基因的同一复制)或是反式(in trans)(坐落基因的不同复制)办法摆放，这对评价变异的致病性十分重要。例如，当两个杂合变异发作在隐性遗传病的致病基因上时，假如已知其间一个变异为致病变异，那么当另一个待分类变异与其呈反式摆放时，这能够作为待分类变异的中等致病依据(PM3)。别的，若待分类变异与多个已知致病变异均呈反式摆放，则该依据可晋级为强致病依据。可是，若待分类变异在一般人群中存在，则需求用计算学办法判别该现象是否为随机共发作事情。相反，当已知致病变异与另一个待分类变异呈顺式摆放时，这能够作为待分类变异的良性支撑依据(BP2)。假如发作在隐性遗传病致病基因上的两个杂合变异的致病性均不知道，那么承认它们以顺式或是反式摆放，并不能为判别其间任一变异的致病性供给更多信息。可是，假如两者以顺式摆放，则该基因两个复制均受影响的或许性将会下降。
8. PM4、BP3——因为框内缺失、刺进和停止密码子损失导致的蛋白长度改动
相较于单一的错义骤变所导致的蛋白质长度改动，一个或多个氨基酸的缺失或刺进、以及由停止密码子变为翻译氨基酸的密码子(如停止密码子丢掉)而导致的蛋白质延伸更或许损坏蛋白质功用。因此，框内缺失/刺进以及停止密码子丢掉可作为中等致病依据。缺失、刺进或延伸规模越大，缺失区域的氨基酸越保存，则支撑致病的依据越强。相反，在重复区域或在进化中不是很保存的区域中小的框内缺失/刺进是致病的或许性较小。
9. PM5——同一方位新的错义变异
假如一个新发错义骤变发作在一已知致病骤变导致相同氨基酸改动的方位上(如Trp38Ser和Trp38Leu)，那么可作为中等致病依据(但不能假定必定是致病的)，特别当新的骤变比已知致病错义骤改动保存时。此外，不同的氨基酸改动或许导致不同的表型。
10. PP1、BS4——共别离剖析
在运用家系中变异的共别离现象作为致病性依据时需慎重。事实上，一个与某种表型相关的特定变异在某一家系中的共别离现象是位点与疾病连锁的依据，而不是变异自身致病性的依据。一个现已宣布的计算办法显现，在某个家系中断定的变异或许与真实的致病变异是连锁不平衡的。计算模型考虑到了年纪相关的外显率和拟表型率，一些新的办法也将生物信息剖析猜测以及与已知致病骤变共存作为致病性的独自定量方针。将远亲归入计算之中是很重要的，因为与中心家系成员比较，他们不太或许一起有该疾病和变异。对整个基因进行测序(包含整个内含子和5′和3′非编码区)可排查其他致病变异或另一个或许致病的变异的存在。除非细心评价基因位点，不然非致病变异或许被过错地以为是致病变异。
当方针基因的特定变异在多个患病的家系成员中以及不同种族布景的多个家系中与表型或疾病共别离时，则其作为致病的依据不太会遭到连锁不平衡和承认偏倚的影响。在这种状况下，该规范能够作为中等或强致病依据而不是支撑性依据，其强度取决于共别离的程度。
另一方面，一个变异与表型并不共别离时，为其非致病的强依据。需求进行细心的临床评价来扫除正常个别的轻度症状和或许的拟表型(患者表型由非遗传或不同的遗传原因引起)。此外，需承认生物学家庭联系来扫除收养、非生父、精子和卵子捐赠以及其他非生物学联系。一起，外显率下降和年纪依赖性的外显率也有必要考虑，以保证无症状家系成员是真实的无症状。
11. PP2、BP1——变异谱
许多基因具有清晰的致病变异和良性变异谱。在某些基因中，错义骤变是导致疾病的常见原因，且该基因上的良性骤变十分少，那么这种基因上的新发错义骤变可作为致病变异的支撑依据(PP2)。相反，有些基因致病的仅有已知变异是截短骤变，该基因上的新发错义骤变可作为良性的支撑依据(BP1)。例如，ASPM基因的截短变异是该基因引起常染色体隐性遗传小头变形的首要致病变异类型，且该基因发作错义多态性骤变的频率高，因此ASPM基因上的错义变异能够为是良性影响的支撑依据。
12. PP3、BP4——生物信息剖析数据
不能过火信任生物信息剖析所得到的成果，特别是不同的生物信息算法依赖于相同或附近的数据进行猜测，并且大大都生物信息算法未被已知致病变异验证过。此外，相同算法对不同的基因的猜测成果或许彻底不同。假如不同品种算法的剖析猜测成果共同，那么生物信息剖析成果能够作为支撑的依据。假如绝大大都算法的猜测成果不共同，则这些猜测的成果不能用于对变异进行分类。若某一变异引起的氨基酸改动，在多个非人哺乳动物物种不太保存的区域中呈现，阐明该变异或许不会危害功用，能够作为良性解读的强的依据。可是，假如某基因已在人类中发作进化(如参加免疫功用的基因)，那么在断定该基因在非保存区域中发作的变异为良性时有必要当心。
13. PP4——表型支撑
考虑到简直一切承受疾病针对性测验的患者都有某种表型，一般，不将患者表型与某个基因临床特征谱匹配作为判别致病的依据。可是，假如满意以下条件，患者的表型可作为支撑依据:
►临床检测的灵敏度高，大大都带有该基因致病骤变的患者都被检测为阳性;
►患者有某种清晰的综合症的症状，与其他临床体现简直无堆叠(如戈尔林综合征包含基底细胞癌、掌跖坑和牙源性角化);
►该基因一般不存在太多的良性变异(可经过外显子组等人群测序承认的良性变异);
►宗族史与疾病遗传办法共同。
14. PP5、BP6——牢靠的来历
现在有越来越多牢靠来历(如长时间专心于某一疾病范畴的临床实验室)的致病性分类信息被同享在数据库中，但分类判别所依据的依据往往并未供给或许很难获取。在这种状况下，假如分类信息是近期提交的，那它就能够作为一个独自的支撑依据。可是，仍是鼓舞实验室同享分类的判别依据，并与提交者进行交流以评价和创立分类依据。假如能取得依据，则不该运用这一条款，而是应该运用相关的依据。
15. BP5——对共发变异的调查
一般状况下，当某一变异是在一个有清晰的遗传病因的疾病患者中被调查届时，可作为将该变异解读为良性的依据。不过，也有破例。某一个别能够是某一不相关隐性遗传疾病致病变异的带着者，因此本依据与隐性遗传性疾病比较，更支撑显性遗传性疾病基因良性变异的分类。此外，有些疾病当具有多个变异能够导致更严峻的疾病。例如，在一个具有严峻表型的显性遗传患者中断定了两个变异，一个是致病的，一个是新的变异，爸爸妈妈中的一个也有细微的疾病，这种状况下，有必要考虑新的变异致病的或许性，且新的变异使先证者表型加剧。在这种临床状况下，调查到的第二个新的变异不该分类为良性变异，(虽然在无进一步依据的前提下也不以为该变异是致病的)。终究，有些疾病已知为多基因遗传办法，如Bardet-Beidel综合征，在第二个基因座位上的额定变异也有或许是致病的，但应慎重进行陈述。
16. BP7——同义变异
人们逐步认识到经典的剪接序列以外的剪接过错是一类重要的致病机制，特别是对那些功用损失为其常见致病机制的基因。因此，在假定同义核苷酸改动没有影响时应持慎重情绪。可是假如核苷酸方位进化不保存，且剪接评价算法猜测其对剪接共同序列没有影响，也不会发作新的经典剪接序列，那么剪接影响的或许性就比较小。因此，假如生物信息剖析依据支撑(BP4)，可将新发同义变异分类为或许良性。可是，假如生物信息剖析依据标明剪接或许有影响或置疑有影响(例如，发作在隐性遗传病致病基因上，且与已知致病骤变呈反式摆放的变异)，那么在有功用评价能够供给更切当的对影响的评价，或许得到其他可扫除该变异致病作用的依据之前，该类变异应该归类为含义不清晰。
16致病依据
12良性依据
5个致病性类别
十分强PVS1
独立依据BA1
致病（Pathogenic）、或许致病（Likely Pathogenic）
强PS1-PS4
强BS1-BS4
良性（Benign）、或许良性（Likely Benign）
中等PM1-PM6
支撑依据BP1-BP7
临床含义不明（Uncertain Significance）
支撑依据PP1-PP5
ACMG评级规矩
下图第二列与第三列： and联系，需一起满意；
同一列：or联系，满意至少一行，即可归类。
解读应包含对变异检测成果进行分类的依据，包含编码蛋白的功用影响猜测，以及检测所发现的变异是否或许悉数或部分地解说患者的临床表型。陈述也应包含对临床医师的主张，这些主张包含一些需弥补的临床检测，如对患者进行细胞酶学/功用的检测，以及对患者家系其他成员进行的变异检测，以便为进一步解读变异检测成果供给支撑。解读应当包含检测成果部分描绘的悉数变异，以及其他附加信息。关于各个变异需求注明是否现已在从前的文献、疾病病例或对照数据库中有过报导。在陈述结尾处需求列出对变异检测成果分类时所引证的悉数参阅文献和信息。解读部分其他的附加信息能够包含对变异位点进行进化保存性剖析的成果总结。因为医务作业者或许不熟悉猜测算法的局限性，因此，应该防止陈述对个别进行生物信息学猜测的核算成果(如分数，比如“损坏性”之类的术语)，避免形成医务作业者对陈述发作误解。 假如存在疾病的外显率下降和体现度差异，也需求将有关的评论包含在终究的陈述中。
1.对临床含义不清晰的基因（GUS）中的变异的评价和陈述
基因组和外显子组测序正在不断断定出新的基因型-表型相关。当实验室发现某个基因的变异，但没有证明此基因与患者的表型有相关，该变异称为GUS变异。这种状况可呈现在当一个基因从未与任何患者表型相相关时,或许与此基因相相关的表型不同于正在被考虑的表型。当引荐的攻略运用于GUS时有必要特别留意。在这种状况下，因为现在攻略中的变异分类规矩适用于现已清晰的基因型-表型相关，但并不合适不知道的状况。例如，纵观外显子组或基因组，考虑到一切个别的外显子组中估计约有1个新发变异或基因组中约有100个新发变异，新发变异的发现不再是致病性的强有力依据。相同地，整个基因组中不计其数个变异可与显着的LOD值共别离。此外，许多显着损坏基因或其蛋白的有害变异(无义、移码、典型±1，2剪接位点、外显子水平缺失)或许被检测出来，可是，在对任何疾病表型的解说中，这些变异都不是充沛的致病依据。
GUS中发现的变异可作为候选，并可陈述为“含义不清晰的基因变异”。假如报导这些变异，应该一向被分类为含义不清晰。在任何基因变异可被考虑为疾病的致病原因之前，都需求附加的依据支撑基因与疾病的相关。例如，与稀有表型匹配和存在相同基因上存在有害变异的其他病例使得能够依据此攻略对某一变异进行分类。
2.在健康个别中评价变异或作为偶尔发现
当评价在健康或无症状个别中检测到的变异或许解说与首要检测指征无关的偶尔发现的变异时，有必要慎重运用此攻略。在这些状况下，所辨认变异为致病变异的概率或许远低于疾病靶向性检测。正因为如此，当断定这些变异为致病变异时，不只需求更强的依据支撑，并且需求额定慎重。此外，和依据确诊患者猜测的外显率比较，在无相关表型或宗族史个别中发现的致病变异的猜测外显率或许要低许多。
3.线粒体变异
鉴于线粒体变异评价的难度，本攻略并未包含独自的依据清单。可是，任何依据的运用均需求分外慎重。线粒体基因组中的基因编码转运RNA和蛋白质，因此，评价氨基酸的改动仅与蛋白质的编码基因有关。相同地，因为许多线粒体变异是错义骤变，截短骤变的依据规范或许并不适用。因为截短骤变并不契合大都线粒体基因的已知变异谱，其含义或许是不承认的。虽然线粒体变异是典型的母系遗传，它们也能够发出。可是因为异质性或许低于实验检测水平或安排间的差异，新发变异是难以评价的。异质性水平或许是宗族内表达差异和外显率下降的原因。虽然如此，异质性百分比和疾病严峻程度之间仍缺少相关性。肌肉、肝脏或尿液能够作为附加样本类型用于临床评价。未检测到的异质性也或许影响病例、病例对照和家系共同性研讨的成果。此外，没有现成的功用研讨办法，虽然评价肌肉形状或许会有所协助(即破碎红纤维的存在)。频率数据和已宣布的证明因果联系的研讨往往是检测陈述上仅有的评价规范。单倍群剖析能够作为线粒体疾病的另一个东西，但或许不是临床实验室已运用的惯例办法，并且临床相关性难以解说。
因为核基因变异也或许是氧化疾病的致病原因或起着调理线粒体变异的作用，因此应考虑检测与线粒体疾病相关的核基因。
4.药物基因组学
传统的药物基因组等位基因命名运用星号(*)符号等位基因，一般用于表明单倍型或同一等位上基因变异的组合。依据旧的参阅序列的传统核苷酸编号规矩依然在运用。而将传统命名转化为运用新参阅序列的规范命名会是一项艰巨的使命，但这关于下一代测序的信息学剖析运用是必要的。
在药物基因组相关基因上现已断定了多种变异类型，如截短、错义、缺失、重复(含功用及非功用等位基因)及基因转化，它们可导致等位基因功用性或部分功用性损失(功用减退或下降)以及无功用性(无效)等位基因。解读序列变反常需依据由各种遗传变异组合成的单倍型信息。单倍型一般依据人群频率和已知变异相关剖析信息进行推定，而非经过直接检测染色体片段(分子单倍型)来完成。
此外，关于许多药物基因组基因(特别是酶编码基因变异)，其全体表型取决于二倍型，即两个等位基因上的变异或单倍型组合。因为药物基因组变异并不直接导致疾病，运用代谢(快速、中等及削弱)、作用(耐药、呼应及灵敏)或“危险”而非“致病”应更为恰当。需求树立起在本范畴坚持共同性的专业术语和解读攻略。
5.常见杂乱疾病
与孟德尔疾病以家系为根底的研讨不同，常见杂乱疾病(如2型糖尿病、冠心病和高血压)相关基因的断定，在很大程度上依赖于以人群为根底的办法(如全基因组相关剖析)。现在，许多的全基因组相关研讨陈述已对1200余种常见杂乱疾病和性状的危险等位基因进行了编目. 可是，这些变异大大都坐落基因之间的区域，尚需求进一步的研讨来承认这些变异是否经过影响调控因子而直接导致疾病，或许与致病变异处于连锁不平衡状况。
常见杂乱危险等位基因一般被赋予较低的相对危险，且猜测才能单薄。迄今为止，常见杂乱危险等位基因检测关于患者医治的功效尚不清楚，将多个方针组合起来进行累计危险评价的模型往往是有缺点的，一般并不优于宗族史、人口计算资料和非遗传性临床表型等传统危险要素。别的，在简直一切的常见疾病中，危险等位基因仅可解说至多10%的集体变异，即便当疾病有高度遗传度时也是如此。考虑到问题的杂乱性，本攻略并不触及杂乱性状的等位基因的解读和陈述。可是咱们认识到，在对孟德尔基因进行测序时能够辨认这些等位基因中的一部分，因此需求有偶尔发现这些等位基因时怎么进行陈述的攻略。这种状况下，术语“致病的”和“或许致病的”并不适用，即便相关在计算学上是有用的。在树立更好的攻略之前，暂时的解决办法是将这些变异陈述为“危险等位基因”，或在确诊陈述中建立一个独自的“其他陈述”类别。同病例对照/全基因组相关研讨断定相同，危险依据能够经过修正术语来表达，如“承认的危险等位基因”，“或许的危险等位基因”或“不承认的危险等位基因”。
6.体细胞变异
体细胞变异首要见于癌细胞，因为其等位基因比值高度可变，且肿瘤异质性也可导致取样差异。在描绘其变异时，具有原发性变异所没有的杂乱性。变异的解读有助于挑选医治计划和猜测治作用果、也运用于评价全体生存率或肿瘤无发展生存期，因此体细胞变异的分类愈加杂乱。在对阴性成果解读时，了解测序剖析的检测办法局限性(变异可在何种等位基因频率时被检测到)至关重要，此外也需求了解样本中肿瘤含量的特定信息。与胚系变异比较，体细胞变异的分类类别也不同，一般运用“灵敏”、“拮抗”、“驱动”和“随同”等术语。一个变异是否是体细胞变异需求经过患者胚系DNA的序列剖析来证明。体细胞变异还需求别的的解读攻略，除了参阅原发性骤变的数据库以外，还需求肿瘤特异性数据库作为参阅。
ACMG评级攻略适用于一切孟德尔基因变异，包含单基因、多基因、外显子组和基因组测序发现的变异，并会跟着技能和常识水平的进步而与时俱进。因为不同基因和不同疾病中的运用和加权评价的规范或许不同，特定疾病组的作业应持续，以拟定更有针对性的详细基因的变异分类攻略。
责任编辑：
